Распад Золотой Орды начался в XV в., а завершился уже в начале XVI в. На её территории образовались новые, враждебные Московской Руси государства: Крымское, Казанское и Астраханское ханства. Астраханское ханство в устье Волги было самое безопасное. Крымское было отделено от Москвы полосой степи. Казань была самым опасным врагом, потому что находилась в непосредственной близости к Московскому государству. Казанские орды постоянно грабили Русь, они доходили до Владимира и даже Вологды. Главной целью набегов был захват пленников, которые затем попадали на невольничьи рынки Астрахани и Крыма. В тоже время Казанское ханство отличалось внутренней непрочностью. Населяющие её народы (чуваши, башкиры, мордва, удмурты) ждали избавления от татарского правления.
Первый поход произошёл в 1545 г., в результате на казанский трон был посажен сторонник Москвы Шах-Али, но он почти сразу был свергнут. При поддержке крымских татар на трон взошёл хан Сафа-Гирей.
В 1547 г. молодой царь Иван IV решил лично выступить против Казани. Поход начался 20 декабря. Зима была тёплая, в январе началась преждевременная оттепель, вместо снега шли дожди, и русские войска понесли большие потери ещё до начала боевых действий, много пушек ушло под лёд. Отправив к Казани князя Дмитрия Бельского, царь повернул в Нижний Новгород. Семь дней один русский полк осаждал Казань, после чего ему пришлось отступить. Узнав об этом, Иван вернулся в Москву.
В 1549 г. умер Сафа-Гирей. В декабре русские начали новое наступление, поход снова возглавил сам Иван. 12 февраля 1550 г. началась осада Казани. Она продолжалась одиннадцать дней, но, как и в первый раз, закончилась неудачей. Иван не хотел уходить ни с чем, он приказал дьяку Ивану Выродкову построить крепость Свияжск в устье Свияги – правого притока Волги. Расположенная почти напротив Казани, она стала важным форпостом для дальнейшего завоевания. Известие об этом вызвало раздоры в Казани между крымцами и казанцами, последних поддержали также чуваши. Крымцы убежали из города и по пути были перебиты русскими. Казанцы попросили мира, и в августе 1551 г. на трон вернулся Шах-Али, который освободил русских пленников. В городе остался гарнизон из двухсот стрельцов.
В ноябре Шах-Али сообщил, что против него готовится заговор. Иван послал к нему Алексея Адашева, одного из своих ближайших сподвижников, члена Избранной Рады. Адашев просил Шах-Али укрепить Казань русскими людьми, но хан отказался. В начале 1552 г. из Казани к царю прибыли послы с просьбой избавить их от Шах-Али. К Шах-Али снова был отправлен Адашев, но хан решил уехать в Свияжск, сказав, что казанцы уже выбрали себе нового правителя. Князь Семён Микулинский послал в Казань грамоты о том, что царь дал им в наместники его, князя Семёна. Скоро он сам и другие воеводы двинулись к Казани, но в городе начались волнения, и воеводы вернулись в Свияжск. Во главе Казани стал астраханский хан Едигер.
Весной 1552 г. началась подготовка к новому походу. Передовые силы в Свияжске возглавлял князь Александр Борисович Горбатый Шуйский. Поход едва не сорвался из-за нападения крымцев на Тулу. Но крымцы были разбиты, и в июле Иван выехал из Коломны с двоюродным братом, князем Владимиром Андреевичем. 23 августа началась осада Казани. В крепости находилась резиденция хана, она не могла вместить много войска, поэтому Орда кочевала в окрестностях. Князь Горбатый разгромил её на Аршском поле. Осада сопровождалась бомбардировками: для этих целей была построена осадная башня высотой 15 метров, на которой были установлены орудия. Под руководством специально приглашённого немецкого инженера был произведён подкоп, куда заложили пороховой заряд. Взрыв разрушил колодцы, казанцы лишились воды. Царь потребовал сдачи города, но осаждённые не согласились на это. 20 октября русские приступили к штурму, после боя город был взят. Князь Горбатый стал первым царским наместником в Казани.
Иван сразу уехал в Москву, потому что его жена ждала ребёнка. Возвращение было триумфальным: Иван въехал в столицу на коне, в полном боевом облачении, в окружении свиты. Он дал в Грановитой палате торжественный обед для духовенства и воевод, на котором всем – от митрополита до простого воина, внесённого в список храбрых, – раздарил множество даров. В честь победы на Красной площади был заложен Покровский собор (храм Василия Блаженного).
Завоевание Казани имело огромное моральное значение. В сознании современников оно сравнивалось с победой на Куликовом поле. Н. М. Карамзин описывает реакцию народа так: «Везде в отверстых храмах благодарили Небо и Царя; отовсюду спешили усердные подданные видеть лицо Иоанна; говорили единственно о великом деле его, о преодолённых трудностях похода, усилиях, хитростях осады; о злобном ожесточении Казанцев, о блистательном мужестве Россиян…». С. М. Соловьёв пишет: «Надобно перенестись в XVI век, чтоб понять всю силу впечатления, какое производили на современников эти слова: завоёвано Татарское царство!»
Русские всеми средствами пытались упрочить своё положение в Казани. Всё местное население было выведено за пределы крепости. В 1555 г. создано Казанское архиепископство. В 1557 г. земли, ранее принадлежавшие татарским князьям, были поделены между русским дворянами, свои наделы получили царский наместник и архиепископ. В 1556 г. была завоёвана Астрахань. Башкиры добровольно присягнули на верность царю. Вассалами Москвы стали Большая Ногайская орда, Сибирское ханство, даже Кабарда на Северном Кавказе. Овладение всем волжским торговым путём открыло богатые восточные рынки, крестьяне начали активную колонизацию Поволжья.
